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Heterogeneidad clínica de la Enfermedad de Alzheimer según la edad de inicio

Fundación Alzheimer España

J. Vilalta-Franch a,b, S. López-Pousa a,b, J. Garre-Olmo a, A. Turon-Estrada b, I. Pericot-Nierga b


Resumen. Introducción. La edad de inicio de la enfermedad de Alzheimer (EA) se ha asociado con la heterogeneidad clínica. Hay estudios que han planteado la posibilidad de que las formas preseniles y las seniles sean entidades distintas. Objetivo. Describir las características clínicas y evolutivas de pacientes con EA según la edad de inicio. Pacientes y métodos. Una muestra clínica de pacientes con EA fue valorada mediante el protocolo del Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly y otros tests y escalas clínicas (Trail Making Test, Neuropsychiatric Inventory, Rapid-Disabity Rating Scale-2 y Zarit Burden Interview). Los pacientes fueron revalorados a los 12 meses. Resultados. De los 492 participantes, 419 (85,2%) fueron casos de EA de inicio tardío y 73 casos (14,8%) de EA de inicio precoz. Para este último grupo, el tiempo transcurrido entre el inicio de los primeros síntomas y el diagnóstico de la enfermedad fue superior (3,85 frente a 2,5 años), y s e observó una mayor frecuencia de antecedentes familiares de demencia (35,6%) y personales de trastorno psiquiátrico (13,7%). Este grupo también presentó mejores rendimientos en las escalas de valoración funcional y en las pruebas neuropsicológicas, y mayor frecuencia y gravedad de la sintomatología depresiva. A los 12 meses no se registraron diferencias clínicas entre ambos grupos, a excepción de un incremento de la frecuencia y gravedad de la apatía. Conclusión. Las diferencias halladas entre la EA de inicio precoz y la de inicio tardío no permiten considerarlas como dos entidades diferentes desde el punto de vista clínico y/o neuropsicológico. [REV NEUROL 2007; 45: 67-72]
Palabras clave.
Deterioro cognitivo. Deterioro funcional. Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. Enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Trastornos psicológicos y de la conducta.
CLINICAL HETEROGENEITY OF ALZHEIMER’S DISEASE ACCORDING TO THE AGE OF ONSET

Summary. Introduction. The age of onset of Alzheimer’s disease (AD) has been linked to the degree of clinical heterogeneity. Some studies have suggested that the presenile and senile forms may be different conditions. Aim. To describe the clinical and developmental characteristics of patients with AD according to the age of onset. Patients and methods. A clinical sample of AD patients was evaluated by means of the Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly protocol together with other tests and clinical scales (Trail Making Test, Neuropsychiatric Inventory, Rapid-Disability Rating Scale-2 and Zarit Burden Interview). Patients were reassessed at 12 months. Results. Of the 492 participants, 419 (85.2%) were cases of lateonset AD and 73 cases (14.8%) had early-onset AD. For this latter group, the time between onset of the first symptoms and diagnosis of the disease was higher (3.85 versus 2.5 years) and there was a higher frequency of family histories of dementia (35.6%) and personal histories of psychiatric disorders (13.7%). This group also presented better scores on the functional evaluation scales and on the neuropsychological tests, as well as more frequent and severe symptoms of depression. At 12 months no clinical differences were recorded between the two groups, except for an increase in the frequency and severity of apathy. Conclusions. From the differences found between early-onset and late-onset AD we cannot consider them to be two different conditions from the clinical and/or neuropsychological point of view. [REV NEUROL 2007; 45: 67-72]
Key words. Cognitive impairment. Early-onset Alzheimer’s disease. Functional deterioration. Late-onset Alzheimer’s disease. Psychological and behavioural disorders.


INTRODUCCIÓN
Hay múltiples factores que determinan la heterogeneidad de la enfermedad de Alzheimer (EA). De ellos, cabe destacar los síntomas neuropsicológicos [1,2] y neuropsiquiátricos [3], el perfil neuropsicológico [4], el curso evolutivo [3,5], las condiciones genéticas [6,7], la raza [8], la edad de inicio [8,9], la mortalidad [10-12], el flujo cerebral sanguíneo [13], la presencia de factores de riesgo vascular [14], la respuesta a los inhibidores de la colinesterasa [15,16] y la presencia de signos motores [17] o extrapiramidales [3].
Hay múltiples factores que determinan la heterogeneidad de la enfermedad de Alzheimer (EA). De ellos, cabe destacar los síntomas neuropsicológicos [1,2] y neuropsiquiátricos [3], el perfil neuropsicológico [4], el curso evolutivo [3,5], las condiciones genéticas [6,7], la raza [8], la edad de inicio [8,9], la mortalidad [10-12], el flujo cerebral sanguíneo [13], la presencia de factores de riesgo vascular [14], la respuesta a los inhibidores de la colinesterasa [15,16] y la presencia de signos motores [17] o extrapiramidales [3].
Se han propuesto distintos mecanismos que podrían estar relacionados con esta variabilidad, como la coexistencia de otras alteraciones neurodegenerativas [18], las diferencias en la vulnerabilidad individual ante las lesiones producidas por la EA [3], las diferencias temporales en el fenómeno acumulativo de las lesiones [3], el nivel educativo [19,20], la presencia de determinados factores ambientales [21] y la combinación entre factores
genéticos y ambientales [22].
La edad de inicio de la EA es una de las variables que influye en la heterogeneidad de este proceso. Así pues, la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP) es más frecuente en varones [23], presenta más síntomas psicológicos y conductuales de la demencia (SPCD) y cursa con un menor deterioro cognitivo y funcional [24-26]. Además, presenta más frecuentemente antecedentes familiares de síndrome de Down [27] y de EA  [28-31], y se ha observado una mayor asociación entre las lesiones patológicas y la gravedad de la demencia [32]. Estas diferencias incluso han planteado dudas sobre si la EAIP y la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (EAIT) forman parte de un mismo proceso nosológico, son entidades diferentes o bien representan un continuo de un proceso de envejecimiento intensificado [22]. El presente estudio tuvo como objetivo describir las características clínicas y comparar el curso evolutivo de la EA al cabo de un año según la edad de inicio en una muestra clínica de pacientes.

PACIENTES Y MÉTODOS
Pacientes
La muestra estuvo formada por sujetos derivados a la Unidad de Valoración de la Memoria y las Demencias (UVAMID) por los centros de atención primaria para el diagnóstico de demencia, que fueron diagnosticados de EA y que aceptaron participar en un estudio longitudinal sobre la evolución de las características cognitivas, funcionales, psicopatológicas y de carga del cuidador, el denominado estudio EDAC (evolución de la demencia tipo Alzheimer y la carga del cuidador). El protocolo del estudio fue valorado y aprobado por el comité ético del hospital y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes y/o de sus cuidadores. Los pacientes que aceptaron participar en el estudio representaron el 71,8% de todos los que cumplieron los criterios de inclusión durante el período de estudio. Fueron seleccionados de forma consecutiva para el presente trabajo todos los pacientes participantes en el estudio EDAC que completaron la visita basal. Los datos corresponden a los pacientes incluidos en el estudio entre el mes de mayo de 1998 y el mes de mayo de 2003.

Diagnóstico de enfermedad de Alzheimer
El diagnóstico de EA se realizó de modo estandarizado siguiendo el protocolo de la UVAMID, que incluye la historia clínica realizada por un neurólogo o geriatra a través una entrevista al paciente y a una persona de referencia (familiar o cuidador principal), un examen médico general y neurológico y un conjunto de pruebas complementarias: analítica hematológica y bioquímica básica, a la que se añadieron la determinación del calcio, de la vitamina B12, del ácido fólico, de la serología luética y de la función tiroidea (TSH, T4 libre), tomografía axial computerizada cerebral y/o resonancia magnética, y en pacientes jóvenes o con sospecha de procesos degenerativos
en fase incipiente se realizó una tomografía por emisión de fotón simple. Las capacidades cognitivas de todos los sujetos fueron valoradas por un neuropsicólogo mediante el Minimental State Examination (MMSE) [33] y la batería neuropsicológica Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG) [34]. La capacidad funcional fue valorada mediante la administración de la Blessed Dementia Rating Scale (BDRS) [35] a la persona de referencia del paciente. Aquellos sujetos de menor edad (< 66 años) con elevado nivel educativo o con sospecha de deterioro cognitivo incipiente, para los cuales el CAMCOG no ofrecía suficiente información, fueron valorados neuropsicológicamente mediante pruebas complementarias en función del cuadro clínico que presentaba el paciente. Todos los pacientes cumplieron los criterios del DSMIV para demencia [36] y fueron diagnosticados de EA probable de acuerdo con los criterios de la National of Neurological Disorders and Communicative Disorders-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [37], y de gravedad ligera a moderada de acuerdo con la puntuación de la Global Deterioration Scale (GDS) [38]. Se clasificaron como EA de inicio precoz (EAIP) los pacientes que presentaron las primeras manifestaciones de la enfermedad con anterioridad a los 66 años.



Protocolo de estudio
En la visita basal del estudio EDAC un neuropsicólogo entrenado realizó la entrevista estructurada de la sección H del Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly (CAMDEX) [39,40] con la persona de referencia del paciente, que permite obtener información sobre los cambios de personalidad, las dificultades en las actividades de la vida diaria y las dificultades cognitivas observadas por el informante y, además, recoge información sobre los antecedentes patológicos personales y familiares del paciente. A la persona de referencia también se le administró el Neuropsychiatric Inventory (NPI) [41] para valorar los trastornos psicológicos y conductuales, la Rapid Disability Rating Scale-2 (RDRS-2) [42] para valorar la capacidad funcional, y la Zarit Burden Interview (ZBI) [43] para valorar el grado de sobrecarga del cuidador.
En la misma visita, se realizó la entrevista estructurada de la sección A del CAMDEX con el paciente y se le administraron los test MMSE, CAMCOG y Trail Making Test (TMT) [44] para valorar las funciones cognitivas. También se recogió de forma estandarizada información sobre los tratamientos farmacológicos en activo. Los psicofármacos se clasificaron en antipsicóticos clásicos, antipsicóticos de segunda generación, antidepresivos, ansiolíticos benzodiacepínicos, ansiolíticos no benzodiacepínicos y eutimizantes (sales de litio y anticonvulsionantes cuando se utilizaban con esta indicación clínica). A los 12 meses se realizó una visita de seguimiento en la que se administraron las siguientes escalas y test: CAMCOG, RDRS-2, ZBI y NPI. Además, se recogió nuevamente información sobre los nuevos tratamientos farmacológicos recibidos durante el período de tiempo entre la visita basal y la de 12 meses. Mediante la información recogida por los apartados A y H del CAMDEX se incluyen las preguntas que permiten puntuar los ítems de la BDRS, de la escala de Hachinski (EH) [45], y de una escala propia de depresión del CAMDEX con un punto de corte de 7/8 puntos para nuestra población [46].
Toda la información recogida se codificó y almacenó en una base de datos electrónica.




Análisis estadístico
Se realizó un análisis descriptivo de las variables de la muestra mediante medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas, y mediante medidas de frecuencia absoluta y relativa para las variables cualitativas. Se calcularon las frecuencias relativas de los diagnósticos de demencia registrados y fueron estratificadas por aquellas variables con relevancia clínica. Para determinar la existencia de diferencias significativas entre el grupo de pacientes con EAIP y los pacientes con EAIT, se aplicaron técnicas de contraste de hipótesis univariantes paramétricas y no paramétricas según la distribución de los datos. La normalidad de las variables se contrastó con el test de Shapiro-Wilk. Con el objetivo de cuantificar la evolución clínica entre ambos grupos de pacientes se calculó un índice de variación anual (IV12) a partir de la puntuación de los valores basales y los valores a los 12 meses del MMSE, CAMCOG, RDRS-2, NPI y ZBI al aplicar la siguiente fórmula: (puntuación basal – puntuación a los 12 meses/ puntuación basal) × 100.
El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS v. 14.0 y los intervalos de confianza se calcularon para un nivel de significación del 95%.

RESULTADOS
Características de la muestra
La muestra estuvo formada por 492 pacientes, de los cuales el 70,9% fueron mujeres y la media de edad fue de 75,2 años (DE = 6,6; rango: 52-89). La escolaridad media fue de 5,9 años (DE = 3,7; rango: 0-21) y el tiempo medio de inicio de la demencia fue de 32 meses (DE = 23,5; rango: 1-156). La puntuación media del MMSE fue de 17,09 puntos (DE = 4,08; rango: 4-27); la del CAMCOG de 55,6 puntos (DE = 13,4; rango: 9-88); la de BDRS de 6,9 puntos (DE = 5,4; rango: 4-26); la de la RDRS-2 de 11,3 puntos (DE = 3,5; rango: 0-30); la de la EH de 3,2 puntos (DE = 2,5; rango: 0-14); la del NPI de 10,1 puntos (DE = 11,4; rango: 0-77); y la de la ZBI de 17,6 puntos (DE = 13,7; rango: 0-65). La gravedad de la demencia determinada a partir de la puntuación de la GDS fue ligera en el 81,3% (GDS = 4) y moderada en el 18,7% (GDS = 5).

Diferencias entre EAIP y EAIT
El 14,8% de los participantes (n = 73) inició los síntomas de la EA antes de los 66 años y fue clasificado como EAIP. En este grupo de pacientes se observó una mayor frecuencia de hombres (39,7% frente a 27,2%; χ2 = 4,72; p = 0,030), y la edad media de inicio de la demencia fue de 60,6 años (DE = 4,6) frente a los 77,1 años (DE = 4,7) observada en el grupo de EAIT (n = 419). En el grupo de EAIP se observó que el tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico fue de 46,2 meses (DE = 33,1), mientras que en el grupo de EAIT el tiempo medio fue de 29,6 meses (DE = 11,7) (U de Mann-Whitney = 10.441; p < 0,001). Además, los pacientes con EAIP presentaron una mayor frecuencia de antecedentes familiares de demencia (35,6% frente a 23,9%; χ2 = 4,5; p = 0,034) y antecedentes personales de trastorno psiquiátrico (38,4% frente a 24,8%; χ2 = 5,8; p = 0,016). Clínicamente, los pacientes con EAIP presentaron, en el momento basal, mejores puntuaciones en las pruebas cognitivas (MMSE y CAMCOG) y funcionales (RDRS-2). El grupo de EAIP presentó mejores puntuaciones en las subes calas de orientación temporal, con 3,1 puntos (DE = 1,58), frente a 2,6 puntos (DE = 1,58) (U de Mann-Whitney = 12.450; p = 0,013); de orientación espacial, con 3,9 puntos (DE = 1,2) frente a 3,6 puntos (DE = 1,4) (U de Mann-Whitney = 12.481,5; p = 0,012); de memoria reciente, con 2,5 puntos (DE = 1,17) frente a 1,7 puntos (DE = 1,25) (U de Mann-
Whitney = 10.177,5; p < 0,001); y de percepción, con 6,5 puntos (DE = 1,8) frente a 5,8 (DE = 1,78) (U de Mann-Whitney = 11.699; p = 0,002). En el resto de áreas neuropsicológicas no se detectaron diferencias. Respecto a los síntomas psicológicos y conductuales, no se observaron diferencias entre ambos grupos en la puntuación global del NPI, a excepción de la subescala de depresión, en la cual los pacientes con EAIP presentaron mayor frecuencia y gravedad (2,8 puntos frente a 1,6) (U de Mann-Whitney = 12.515,5; p = 0,009). No se observaron otras diferencias clínicas significativas entre ambos grupos. En la tabla se muestran las características clínicas y sociodemográficas de los participantes según la edad de inicio de la EA.



Evolución clínica
Acudieron a la visita de seguimiento anual el 68,6% de los participantes. A los 12 meses, la puntuación media del MMSE fue de 16,3 puntos (DE = 5,5; rango: 5-22); la del CAMCOG, de 52,1 puntos (DE = 16,1; rango: 14-88); la de la RDRS-2, de 12,7 puntos (DE = 4,1; rango: 0-29); la del NPI, de 13,4 puntos (DE = 13,1; rango: 0-76); y la de la ZBI, de 20 puntos (DE = 14,9; rango: 0-64). No se observaron diferencias significativas en el IV12 medio del CAMCOG, con un 10,9% (DE = 18) en el grupo de EAIP frente a un 7,5% (DE = 15,9) en el grupo de EAIT (U de Mann-Whitney = 6.560; p = 0,228). No se observaron diferencias en el IV12 medio de las puntuaciones de ninguna de las subescalas que componen el CAMCOG. No se observaron tampoco diferencias entre ambos grupos en el IV12 medio de las puntuaciones totales de la RDRS-2 (–13,1% frente a –18,8%; U de Mann-Whitney = 6.760; p = 0,289) y de la ZBI (–35,3% frente a –35,8%; U de Mann-Whitney = 7.182,5; p = 0,711). Respecto al NPI, solamente se observaron diferencias significativas en la evolución de la apatía. Concretamente, el IV12 medio de la subescala de apatía se incrementó en 5% en los pacientes con EAIP frente a una disminución del 23% en los pacientes con EAIT (U de Mann-Whitney = 6.184; p = 0,018) (Fig.).

DISCUSIÓN
Nuestros resultados muestran una prevalencia clínica de EAIP del 14,9% y, entre las diferencias destacadas frente a la EAIT, se observa que hay una mayor frecuencia de hombres con EAIP, que el intervalo de tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es menor en el primer grupo y que, además, en los casos con EAIP hay un mayor porcentaje de antecedentes familiares de demencia. Los resultados señalan también que los casos de EAIP presentan un menor grado de deterioro cognitivo y funcional y una mayor sintomatología depresiva que los pacientes con EAIT. Respecto a la evolución clínica, destaca un incremento de la frecuencia y gravedad de la apatía en los pacientes con EAIP.
Un reciente estudio poblacional halló una prevalencia de demencias de inicio precoz (entre 30 y 64 años) de 54/100.000 habitantes, de las cuales el 30% correspondió a EAIP [47], y otros trabajos realizados en muestras clínicas señalan que la prevalencia oscila entre el 6% [48] y el 30% [23]. Nuestro estudio obtuvo una prevalencia intermedia que se situó en el 14,9%. En este sentido, a pesar de la baja prevalencia, las necesidades específicas que requieren este tipo de pacientes comportan que se haya propuesto que es necesaria una especialización asistencial [24,49] realizada por equipos multidisciplinares [50].

Figura.
Evolución de los síntomas psicológicos y conductuales a los 12 meses según la edad de inicio de la EA



En general, los estudios clínicos sobre EAIP indican que hay una mayor frecuencia de hombres [23], menor deterioro cognitivo y funcional, y mayor frecuencia y gravedad de los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia [23-26]. En nuestro trabajo corroboramos parcialmente estos hallazgos. La comparación de la puntuación basal del NPI y de sus subescalas entre los dos grupos muestra solamente mayor sintomatología depresiva. Sin embargo, la observación de una mayor frecuencia de tratamientos psicofarmacológicos (antidepresivos, ansiolíticos no benzodiacepínicos y eutimizantes) en los pacientes con EAIP podría estar señalando una mayor comorbilidad psiquiátrica en este grupo de pacientes.
Con relación a la mayor frecuencia de antecedentes familiares de demencia observada en los pacientes con EAIP, se trata de una mayor predisposición familiar que ya ha sido descrita [28-31] y avala la hipótesis que mantiene que la influencia de los factores genéticos disminuye con la edad [51]. En este sentido, se ha señalado la posibilidad de que en los pacientes con EAIP se puedan distinguir dos grupos; uno de ellos estaría compuesto por pacientes con antecedentes familiares de EAIP, y otro con antecedentes de EAIT [52].
Respecto a los antecedentes personales de trastorno psiquiátrico, estudios previos han identificado que su presencia incrementa el riesgo de demencia en general, y de EA en particular [53]. Nuestros resultados sugieren que los antecedentes personales de trastorno psiquiátrico podrían ser un factor relacionado con la edad de inicio de la EA. Los antecedentes psiquiátricos familiares se han asociado a la EAIP, aunque nuestros resultados no permiten corroborar esta observación [54]. De todas formas, otros estudios han limitado esta asociación al subgrupo de pacientes que, además, tiene antecedentes familiares de demencia [55,56].
Las puntuaciones basales del MMSE, del CAMCOG y de la RDRS-2 muestran una menor afectación entre los pacientes con EAIP frente a los de EAIT, aunque se catalogan de similar gravedad. Así, ante un menor deterioro cognitivo, se observa una tendencia a valorar como más graves a los pacientes con EAIP frente a los pacientes con EAIT. Desde el punto de vista del perfil neuropsicológico, se ha descrito que los pacientes con EAIP tienen una mayor afectación de la función ejecutiva [57], mayor gravedad de los trastornos del lenguaje [58-60] y más trastornos de orientación y memoria [25], aunque existen algunas discrepancias [61]. Nuestros resultados no avalan ninguno de los hallazgos previos y, contrariamente, se observa en nuestros pacientes con EAIP menor afectación de la orientación temporal, de la memoria reciente y de la percepción.
Desde el punto de vista evolutivo, existen discrepancias sobre el curso de la enfermedad según la edad de inicio. Algunos estudios han identificado una mayor progresión del deterioro cognitivo en los pacientes con EAIP [62], pero este hallazgo no ha sido corroborado por otros estudios, y nuestros resultados tampoco permiten apoyar dicha hipótesis [63]. La presencia de un posible sesgo en la evolución del deterioro cognitivo debido al tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa es poco probable, dado que la distribución de estos fármacos entre ambos grupos fue similar. A pesar de que globalmente no se han observado diferencias en el IV12 medio de la puntuación del NPI, la observación del incremento de la frecuencia y gravedad de la apatía en los pacientes con EAIP apoya la hipótesis de un perfil evolutivo de algunos síntomas psicológicos y conductuales diferente según la edad de inicio de la EA. En este sentido, recientemente se ha publicado un trabajo que muestra diferencias topográficas en el patrón de atrofia entre pacientes con EAIP y EAIT, que podría explicar estas diferencias en el patrón evolutivo de los síntomas psicológicos y conductuales [64]. Concretamente, el estudio observó mayor afectación de las áreas neocorticales en los pacientes con EAIP, y mayor afectación de las áreas temporales mediales en los pacientes con EAIT.
Existen diversas limitaciones que deben tenerse en cuenta en la interpretación de los resultados. En primer lugar, señalar que se trata de un estudio naturalista de tipo observacional y longitudinal basado en la práctica clínica diaria. En este sentido, los resultados reflejan las características de los pacientes con EA en el contexto de la práctica asistencial de un centro sanitario concreto, y no pueden generalizarse al ámbito comunitario. En segundo lugar, la pérdida de información sobre el 28,7% (n = 21) de los pacientes con EAIP al año, debido a que no acudieron a la visita de control, podría contribuir a sesgar los resultados sobre la evolución clínica del deterioro cognitivo y psicopatológico, y es un hecho a tener en cuenta.
Futuros estudios deberían encaminarse a reconocer las necesidades asistenciales de los pacientes con EAIP en nuestro país, dado que, aunque es una patología poco frecuente, la mayoría de los pacientes reside en su domicilio y el impacto sobre el entorno familiar, en términos de dependencia y repercusiones sobre el cuidador, es muy elevado [65].

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